O que sabemos sobre o primeiro medicamento russo para coronavírus

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Última modificação: 2023-12-17 04:08

Os comprimidos de Avivavir devem ser entregues aos hospitais em junho.

O primeiro medicamento russo para a doença do coronavírus, o Avifavir, recebeu aprovação do Ministério da Saúde. O desenvolvedor do medicamento promete que enviará os primeiros lotes de seu medicamento para hospitais em 11 de junho. Descobrimos de onde vieram essas pílulas amarelas, em que princípio a droga funciona, por quais ensaios clínicos ela já passou e se pode ser dito com certeza que temos uma cura para COVID-19.

De onde veio

Avifavir é o nome comercial de um medicamento russo desenvolvido pelo Russian Direct Investment Fund (RDIF) e pelo grupo de empresas ChemRar. No entanto, o ingrediente ativo da droga não foi inventado na Rússia.

Seu nome não comercial internacional é favipiravir. Foi desenvolvido por funcionários da empresa japonesa Toyama Chemical, subsidiária da FUJIFILM Pharmaceuticals corporation.

De acordo com sua estrutura química, o favipiravir é um derivado do ácido 6 - fluoro - 3 - oxo - 3, 4 - dihidropirazina - 2 - carboxílico, ou pirazinocarboxamida. Durante a triagem de uma biblioteca química, os funcionários da Toyama descobriram que essa substância pode ter atividade contra o vírus da gripe: ao entrar nas células infectadas pelo vírus, o favipiravir se transforma em uma forma ativada que inibe a atividade de uma importante enzima viral, o RNA- polimerase de RNA dependente.

Se o RNA polimerase for desativado, os vírus da gripe perdem sua capacidade de imprimir seu material genético, RNA, nas células infectadas. Como resultado, a produção do vírus que já entrou nas células é interrompida. Esta é a singularidade da droga - geralmente as drogas antivirais só podem impedir que os vírus entrem nas células.

A RNA polimerase dependente de RNA está presente não apenas nos vírus influenza, mas também em todos os vírus RNA. Além disso, o domínio catalítico da RNA polimerase - esse é o nome da parte da molécula, graças à qual a enzima pode, em princípio, funcionar - é estruturado da mesma forma em todos os vírus de RNA. E como o favipiravir se liga precisamente ao domínio catalítico da RNA polimerase, os japoneses tinham motivos para considerar essa substância como um agente antiviral de amplo espectro.

Os funcionários da Toyama registraram o favipiravir sob o nome comercial Avigan e começaram a investigar a atividade do medicamento promissor em vírus de RNA, desde os vírus influenza A e B até o ebola. Os resultados foram mistos. Por exemplo, no caso do vírus Ebola, descobriu-se que a droga funcionava em macacos, mas quando aplicada em humanos, o resultado não foi muito impressionante. Por outro lado, a taxa de mortalidade em 73 pacientes da Guiné que receberam favipiravir foi menor do que em pacientes que foram experimentados por outros meios. Por outro lado, a diferença não foi tão grande - 42,5 por cento contra 57,8 por cento - então não pode ser garantido que este não é apenas um artefato de contagem aleatória devido ao fato de que a amostra de pacientes era muito pequena. No entanto, o governo guineense aprovou este medicamento como o tratamento padrão para o vírus Ebola.

Na pátria da droga, no Japão, o Avigan teve sucesso apenas em 2014 - e apenas contra novas cepas do vírus da gripe. Avigan não foi usado contra a gripe sazonal.

Além disso, o medicamento foi aprovado não apenas contra a "nova" gripe, mas exclusivamente para situações em que os antivirais existentes eram ineficazes - ou seja, como último recurso. Há seis anos a partir do momento da aprovação, tal situação não ocorre uma única vez, de modo que, no contexto de uma verdadeira epidemia de gripe, o medicamento nunca foi usado.

Uma revisão de 29 ensaios clínicos (4.299 participantes), seis dos quais eram ensaios de fase 2 e 3 (já avaliando a eficácia do medicamento), concluiu que o favipiravir “demonstra um perfil de segurança favorável”, com 0,4 por cento de efeitos colaterais graves. No entanto, os problemas com a segurança do medicamento ainda persistem.

Pesquisadores japoneses que estudaram as perspectivas de uso da droga para gripe severa enfatizaram que o Avigan é contra-indicado em mulheres grávidas: a droga tinha efeitos teratogênicos e embriotóxicos em animais. Outros problemas possíveis incluem diminuição do apetite, náuseas, vômitos, aumento da concentração de ácido úrico no sangue (hiperuricemia) e danos ao fígado.

Favipiravir e COVID-19

Em março de 2020, Zhang Xinmin, diretor do Centro Nacional para Desenvolvimento de Biotecnologia, que faz parte do Ministério da Saúde chinês, disse que o favipiravir "demonstrou boa eficácia clínica contra a nova doença coronavírus (COVID-19)." De acordo com pelo menos um estudo aberto, não randomizado, 35 pacientes chineses com doença coronavírus que receberam favipiravir (o estudo não disse qual medicamento estava em questão - o Avigan original ou um medicamento chinês com o mesmo princípio ativo) se recuperaram mais rápido e sofreram menos de complicações do que 45 pacientes que foram tratados com outros medicamentos (lopinavir e ritonavir).

A eficácia da droga contra COVID-19 está sendo avaliada em ensaios clínicos no Japão. Em 9 de abril, a FUJIFILM anunciou o início da segunda fase dos ensaios clínicos do Avigan, que ocorrerá nos Estados Unidos, que envolverá 50 pacientes com doença coronavírus. De acordo com alguns dados estrangeiros, em abril-maio, o favipiravir foi testado em mais 16 ensaios clínicos, mas não há um único ensaio clínico concluído que mostre que o favipiravir ou o Avigan são eficazes contra a doença do coronavírus.

Droga russa

Qualquer medicamento consiste em uma substância ativa e um preenchimento (forma farmacêutica acabada). O antiviral russo contém o mesmo ingrediente ativo que o japonês - ou seja, 200 miligramas de favipiravir por comprimido. Como em uma conversa com "N + 1" apontada pelo representante do Fundo Russo de Investimento Direto Arseniy Palagin, o enchimento da droga russa é próprio. As instruções dizem que os excipientes incluem celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e povidona K-30. O período de proteção da patente para o Avigan original japonês expirou em 2019, portanto, o medicamento pode ser considerado um genérico produzido legalmente.

Os ensaios clínicos russos com o Avifavir também não foram concluídos ainda. Concluída apenas a primeira e segunda etapas de um estudo multicêntrico randomizado, confirma o interlocutor "N + 1" do RDIF. A primeira fase envolveu 60 pessoas - 20 delas foram incluídas no grupo de controle, que foi tratado com métodos padrão. Não foram divulgados dados sobre a composição etária e a gravidade do estado dos sujeitos.

Aqui está o que os próprios desenvolvedores relatam sobre os resultados desses testes:

• novos efeitos colaterais além daqueles que os japoneses registraram há muitos anos, eles não revelaram;
• após quatro dias de tratamento, 65 por cento das pessoas no grupo experimental tiveram resultados negativos para coronavírus (no grupo de controle, esses casos foram cerca de 30 por cento);
• após três dias, 68 por cento das pessoas do grupo experimental voltaram à temperatura normal (no controle aconteceu no sexto dia).

O Ministério da Saúde aprovou o início da terceira fase dos testes do Avifavir em 1º de maio de 2020. Nessa etapa, segundo dados do site do Cadastro Estadual de Medicamentos, terão que participar 390 pessoas. Os mesmos dados mostram que o favipiravir está sendo testado por mais duas empresas russas: Drugs Technology (parte do grupo R-Pharm) e Promomed. Ambas as empresas começaram os testes no final de maio.

Embora os ensaios não tenham sido concluídos e apenas dados parciais sobre a eficácia sejam conhecidos, o Ministério da Saúde permitiu o registro do medicamento antes do prazo - de acordo com o procedimento acelerado adotado pelo decreto governamental RF de 3 de abril de 2020 nº 441. Este decreto estabelece que “uma redução do volume de exames” é admissível “nas condições de ameaça de emergência e eliminação de uma emergência”.

Por isso, a fabricante já promete levar os primeiros lotes de comprimidos aos hospitais até o final da próxima semana.

As instruções do medicamento dizem que ele foi "preparado com base em uma quantidade limitada de dados clínicos sobre o uso do medicamento e será complementado à medida que novos dados forem disponibilizados". No entanto, já foram identificadas contra-indicações. Como no caso do Avigan japonês, trata-se de um planejamento de gravidez, gravidez e período de amamentação - o genérico também é potencialmente teratogênico. Pacientes com gota e hiperuricemia devem usar a medicação com cautela. Além disso, a lista de contra-indicações ao medicamento genérico russo foi complementada por hipersensibilidade à substância ativa, idade até 18 anos, insuficiência hepática e renal grave.

O medicamento não será entregue em farmácias: de acordo com as instruções, o medicamento pode ser usado apenas em hospitais.

Qual é o resultado final

Avifavir é um medicamento genérico do Favipiravir, que tem um mecanismo de ação distinto e está sendo submetido a testes clínicos na Rússia e no exterior.

Os resultados de ensaios clínicos intermediários mostram que o medicamento é promissor: foi possível determinar o efeito terapêutico, a julgar pelas declarações dos desenvolvedores, naquelas pequenas amostras em que conseguiram testá-lo. Mas até que os testes clínicos sejam concluídos e seus resultados publicados em revistas internacionais revisadas por pares, não podemos ter certeza absoluta de que o Avifavir está realmente ajudando contra a doença coronavírus. A assessoria de imprensa da ChemRar, desenvolvedora do medicamento, não respondeu às perguntas de N + 1 no momento da publicação deste texto.

Agora não temos drogas que atuariam de forma proposital e eficaz contra o vírus SARS - CoV - 2. Todos os candidatos a este título agora são substâncias conhecidas antes do surgimento do novo coronavírus, que em testes clínicos (que apenas começaram) mostraram consistentemente algum tipo de efeito positivo com uma série de limitações. Existem dois deles agora.

O primeiro é o Remdesivir, que chegou às primeiras páginas em maio, um medicamento que antes mesmo da epidemia de COVID-19 se destinava a tratar outra infecção por coronavírus, a Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS). O regulador americano aprovou o uso clínico do Remdesivir sem esperar pelo fim formal dos testes com o medicamento - a presença de um efeito estável nos dados preliminares da pesquisa convenceu as autoridades médicas. Essa situação foi comparada ao registro precoce do AZT, o primeiro medicamento anti-HIV.

Ao mesmo tempo, Remdesivir nunca reivindicou o status de "bala de prata": testes mostram que pessoas com sintomas graves - que precisam de ventilação artificial dos pulmões, não pode ajudar, e para aqueles com sintomas mais leves, reduz o tempo de doença por quatro dias. Muitos outros efeitos - por exemplo, a redução da mortalidade da doença em comparação com outras drogas - não foram demonstrados com significância estatística nesses estudos. A amostra dos ensaios com Remdesivir, relatada no final de maio pelo New England Journal of Medicine, foi de 1.059 pessoas.

Elena Verbitskaya Chefe do Departamento de Estatística Biomédica da St. Petersburg State Medical University em homenagem ao Acadêmico I. P. Pavlov.

60 assuntos - isso é muito ou pouco?

O número de indivíduos necessários para testar a eficácia do medicamento é calculado por meio de fórmulas especiais que levam em consideração muitas variáveis: por exemplo, as características dos indicadores que devem ser levados em consideração, sua disseminação, o nível de desvio em relação ao indicadores do grupo controle, que serão considerados clinicamente significativos.

São atribuídos indicadores que serão levados em consideração durante os testes. O principal é, via de regra, a mortalidade. No caso das infecções respiratórias, são utilizados indicadores integrais, que levam em consideração, por exemplo, o número de dias com febre, o tempo em terapia intensiva ou unidade de terapia intensiva, em ventilação mecânica e tosse. Todos eles são convertidos em pontos de acordo com uma determinada fórmula e, em seguida, os pontos do grupo experimental são comparados com os pontos do grupo de controle.

Para algumas pesquisas, 20 temas serão suficientes. Para alguns, 2.000 não é suficiente.

Os ensaios-piloto em pequenos grupos podem ser realizados antes dos ensaios clínicos. Não é incomum uma situação em que um efeito encontrado em um grupo de várias dezenas de pessoas subsequentemente "se desintegra" em grandes grupos.

O favipiravir, assim como o Remdesivir, não foi originalmente desenvolvido como um remédio especificamente contra o novo coronavírus. A droga há muitos anos - tanto que sua patente já expirou - foi adaptada para o tratamento da gripe (vírus estritamente novos, não doenças sazonais) e testada contra os vírus Ebola e Zika.

Sim, os pesquisadores russos parecem ter conseguido captar o efeito de seu uso no tratamento de COVID-19 - mas até agora em uma pequena amostra de 60 pessoas, não há informações detalhadas sobre os métodos de seleção e composição dos quais.

Parece que temos comprimidos. E para ter certeza de que isso é realmente um remédio, você terá que esperar um pouco mais.

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